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P53・P53遺伝子・P53癌抑制遺伝子
p53のpはタンパク質(protein)、53は分子量53,000を意味しタンパクは393個のアミノ酸から構成されている。
人間では、23対ある染色体の17番目にある。
この遺伝子は進化的に保存されており、昆虫や軟体動物にも存在している。
ただしそれらのアミノ酸一次配列はかなり多様化している。
また相同としてp63やp73もある。
RB遺伝子とともによく知られている。

p53タンパク質は転写因子として働き、多くの遺伝子群の発現に関与し多彩な生理機能を持つ。
P53遺伝子の機能
・ 損傷を受けたDNAの修復タンパク質の活性化
・ 細胞周期の制御
・ DNAが修復不可能な損傷を受けた場合に、細胞の自殺であるアポトーシスを誘導

この遺伝子による機能が不全となるとがんが起こると考えられている。
いわゆる癌抑制遺伝子の一つ
半数以上の悪性腫瘍においてp53遺伝子の変異や欠失が認められる。
変異の多くは点変異である。

何らかの原因でp53遺伝子が損傷を受けると、細胞にアポトーシスが誘導されにくくなる。

例えば、肺癌ではタバコに含まれるベンゾピレンという発癌物質によりp53遺伝子の変異が起こっている。
また、肝細胞癌の原因の1つであるピーナッツに生えるカビが産生するアフラトキシンという物質は、p53遺伝子の249番目の塩基に点変異を多く引き起こす。

細胞が、がん化するためには複数の癌遺伝子と癌抑制遺伝子の変化が必要らしいことが分かっているが、p53遺伝子は悪性腫瘍(癌)において最も高頻度に異常が認められている。

p53は、細胞の恒常性の維持やアポトーシス誘導といった重要な役割を持つことからゲノムの守護者(The Guardian of the genome)とも表現されるが、染色体構造が変化する機構と、それらの細胞内での働き、そしてそれらが生物にとってどのように大切なのかについてはよくわかっていない。

p53遺伝子の変異は抗p53抗体の出現と相関がみられる。
日本では抗p53抗体測定は食道癌、大腸癌および乳癌が疑われる際に2007年11月より保険適応が認められた。


「遺伝子治療への応用」
p53遺伝子の多彩な機能を利用して、癌の治療に応用しようとする試みがなされている。
特によく研究がなされているのは、アデノウイルスなどのベクターを用いて癌細胞へp53遺伝子を導入する治療である。
p53遺伝子に変異がある場合には、通常ではアポトーシスが起こるようなDNA障害が生じても細胞死が起こりにくい。
このため、一般的にはp53遺伝子に変異を持つ癌では薬剤や放射線などの治療に抵抗性が存在する。
遺伝子治療による癌細胞へのアポトーシスの誘導や、化学療法や放射線治療の効果の増強が期待されている。

p53と癌についてもう少し詳しくお知りになりたい方は、下記言葉で検索してみてください。
[p53とヒトのがん]

PAI-1(plasminogen activator inhibitor-1)
脂肪細胞から分泌されるアディポサイトカイン (生理活性物質) の 1 つで、血液を固まらせる作用があります。肥満時には分泌が増加し、脳血栓や心筋梗塞などのリスクを高めます。

PAP(前立腺性酸性ホスファターゼ、prostatic acid phosphatase)
PAPは酸性領域に至適pHを有する加水分解酵素で、体内で広く分布しているが前立腺で大量に合成されます。
血中PAPは前立腺癌の腫瘍マーカーとして、PAやγ-Smと伴に用いられます。

PAMP(Pathogen-associated molecular pattern)
自然免疫系は、生体に侵入した病原体をいち早く感知し、発動する第一線の生体防御機構である。
「病原体を感知(認識)する」ことは、自然免疫系を活性化するための必須の要素で、主にマクロファージや樹状細胞などによって行われる。
これらの細胞は、パターン認識受容体(Pattern-recognition receptor: PRR)を介して微生物の持つ共通した分子構造(Pathogen-associated molecular pattern: PAMP)を認識する。

PRRは、PAMPを認識すると、細胞内シグナル伝達系を活性化し、病原体排除に必要な生体防御機構を誘導する。
また、第二の生体防御機構である獲得免疫系の誘導に樹状細胞が重要な役割を果たしているが、PRRによるシグナル伝達によって樹状細胞の成熟も促進される。

Toll-like receptor(TLR)はPRRとして初めて同定された受容体で、多くのPAMPを認識することが明らかとなっている。
TLRは、外部領域、膜貫通領域、細胞質内領域を持つI型膜貫通たん白質である。
外部領域に存在するロイシンリッチリピート部分でPAMPを認識し、細胞質内領域のToll-IL-1 receptor(TIR)部分で下流のシグナル伝達系を活性化する。TLRは細胞表面、あるいは細胞内小胞上に発現している。

これまでにヒトでは10、マウスでは12のTLRが同定されている。それぞれのTLRはウイルスや細菌、真菌、寄生虫固有のPAMPを認識する。
TLRはPAMPを認識すると、TIR(前述)にMyD88やTRIFというアダプター分子をリクルートすることによりNF-kBやMAPキナーゼ、IRF-3経路などのシグナル伝達系を活性化し、炎症性サイトカインやI型インターフェロン、ケモカイン、抗菌ペプチドの産生を誘導する。

PD-1(免疫チェックポイントたんぱく質)
PD-1(programmed cell death?1)受容体は、活性化 T 細胞(T細胞だけでなく,B細胞,ナチュラルキラー細胞,ナチュラルキラーT細胞,骨髄系細胞にも発現)の表面に発現します。
一方 PD-1受容体に特異的に結合する物質である PD-L1および PD-L2は、通常抗原提示細胞(樹状細胞、マクロファージ)の表面上に発現します。

活性化T細胞に発現するPD-1と抗原提示細胞(樹状細胞やマクロファージ)の表面上に発現するPD-L1(別名; B7-H1) および PD-L2(別名;B7-DC) は、T 細胞応答を抑制もしくは停止させる共同抑制因子として働く免疫チェックポイントたんぱく質(免疫グロブリンスーパーファミリーに属する膜たんぱく質PD-1やPD-L1)です。

PD-L1又はPD-L2が PD-1 に結合すると T 細胞からのサイトカインの産生が低下し、T細胞の活動を抑制するシグナルが伝達されます。

腫瘍の局所ではキラーT細胞およびナチュラルキラー細胞がPD-1を高く発現していて、抗腫瘍免疫応答の減弱の原因とされています。

このPD-1シグナルを抗PD-1抗体あるいは抗PD-L1抗体を使用して阻害し抗腫瘍免疫応答の減弱を抑制することによりその増強効果が得られることが推察され、抗PD-1抗体あるいは抗PD-L1抗体を用いPD-1とPD-L1との相互作用を阻害することにより癌免疫応答を増強できることが報告されています。

また、抗PD-1抗体は担癌に存在するPD-1陽性CD8陽性T細胞を再活性化することが報告されています。

PDGF(platelet-derived growth factor)
PDGF(血小板由来増殖因子)は、血液が凝固する時に血小板が崩壊するが、このとき放出される。

PDGFは血小板だけでなく、マクロファージ、平滑筋細胞、内皮細胞、繊維芽細胞からも分泌され、組織が傷つくと放出されて、細胞遊走と細胞増殖によって組織を修復、創傷治癒に関わる。

PDGFは単独では遊走作用のみしか示さず、増殖作用を発現するためにはEGF、IGFの共存が必須である。
つまり、傷ができると血小板からPDGFが放出されて、繊維芽細胞やマクロファージを遊走させて、血漿中のEGFやIGFとともに細胞増殖を促します。

Pgp(P糖タンパク質)
分子量約18万のリン酸化タンパク質であり、細胞膜上に存在して細胞毒性を有する化合物(例 抗がん剤)などの細胞外排出を行う。
P-gpはABCトランスポーターのMDR/TAPサブファミリーに属する分子であり、腸や肺、腎臓の近位尿細管、血液脳関門の毛細血管内皮細胞等に発現している。
また、P-gpによる薬物の排出は薬剤耐性の形成に寄与している。
P-gpはABCB1(ATP-binding Cassette Sub-family B Member 1)、あるいはMDR1(Multiple drug resistance 1)とも呼ばれる。

PIVKA-Ⅱ(異常プロトロンビン、protein induced by vitamin K absence-2)
PIVKA-Ⅱはビタミン欠乏時に産生される異常プロトロンビンの一種で、血液凝固因子としての活性を持ちません。
血中PIVKA-Ⅱは肝臓癌に特異性の高い腫瘍マーカーであり、肝臓癌の診断や治療経過の観察に有用です。

PSA(前立腺特異抗原、prostate specific antigen)
PSAはヒト前立腺組織から発見された糖たんぱくであり、前立腺にのみ局在します。
血中PSAは前立腺癌に特異的な腫瘍マーカーであるが、前立腺肥大症でも高値を示すため、PAP、γ-Smと組み合わせて用いられます。

QOLの評価質問表(患者さん用)


QOLの評価質問表(抗がん剤副作用)固形癌


RAGE(Rceptor for Advanced Glycation Endoproducts)
生体内糖化反応(グリケーション)AGEs(Advanced Glycation Endoproducts糖化最終産物)
糖化反応(glycation)は1912年にLC Maillardがアミノ酸と還元糖を加熱すると褐色の色素が生成することを発見したことから、メイラード反応として知られるようになった。発見以来、糖化反応は食品の加熱中に起こる着色や、香り・風味の変化、保存期間中の栄養価低下に関わる反応であることから食品化学の領域で注目されてきた。

1960年代になると、生体反応としてタンパク質糖化反応が注目されるようになり、その代表的な生成物としてヘモグロビンA1c(HbA1c)が血糖コントロール指標として糖尿病治療領域で臨床応用されるようになった。
また糖尿病では様々なタンパク質糖化反応生成物が合併症の進展に関与していることが明らかになり、病態生理の解明・予防・治療への研究が展開されている。

さらに近年、糖化反応は老化現象、認知症、、高血圧、動脈硬化症などにも関与していることが明らかになり、食品、糖尿病以外の新たな分野でも研究展開されている。

RAGE(Rceptor for Advanced Glycation Endoproducts:糖化最終産物受容体)
AGE化したタンパク質(AGE修飾タンパク)をリガンドとして認識するAGE受容体(RAGE)の存在が知られている。
細胞はAGE修飾タンパクとAGE受容体の結合を引き金にして、サイトカインや成長因子の産生亢進など種々の細胞応答を引き起こし、糖尿病血管合併症をはじめとする種々の疾患発症・進展へと向かうことが考えられている。
現在、AGE受容体としては、ガレクチン3(galectin-3)、RAGE(receptor for AGEs)、SR-A、CD36、SR-BI、LOX-1、FEEL-1およびFEEL-2の7つが知られている(図)。


図. AGE受容体の種類
SR-A, CD36, SR-BI, LOX-1はスカベンジャー受容体ファミリーに属する
(高木ら,AGEs研究の最前線(メディカルレビュー社)より)

1990年代以降、抗AGE抗体を用いた免疫学的研究によって、AGE修飾タンパクが糖尿病性血管合併症、動脈硬化、アルツハイマー病など、多くの疾患病変部に沈着していることが確認された。
これら病変部でのAGEs蓄積が、その病気の直接因子なのか、単に病態の結果を反映しているのかは今もなお明確になっていないが、多くの研究がAGE受容体との反応が病変の発症・進展に必須な役割を果たしているという視点から展開している。

AGE受容体に関する研究では、病変部における病態発症へと導く詳細なメカニズムや、生体内AGEsをトラップして無毒化するメカニズムなど、未解明な課題があり今後の機能解析が期待される。

Rb遺伝子
癌抑制遺伝子の一つであり、網膜芽細胞腫の原因遺伝子として初めて発見された。
細胞周期がS期へ移行するのを抑制しているほか、現在では多くの癌の発症に関与していることが分かっています。
Rb遺伝子産物(Rbタンパク質)は細胞周期の調節に関与しており、G1期における細胞周期の回転を抑制します。

S100タンパク質
S100 タンパク質は、EFハンド型カルシウム結合性ドメイン(loop-helix-loop)をもつ、分子量が8~14kD程度の低分子量のタンパク質群である。B.W. Mooreにより、1965年にウシ脳から分離された。現在までに20種類以上のサブファミリーが同定されている。
S100という名称は「中性硫酸アンモニウムに完全に(100%)溶ける(Soluble)」という特性に由来している。
現在のところS100A1~S100A18、S100B、S100P、S100Z、Calbindin D9k (S100G)、Profilaggrin、Trychohyalin、Repetinに分類される。
S100Bは特に脳での発現が高いことが知られている。

哺乳類の中枢神経系では、グリア細胞の一種であるアストロサイトに選択的に発現する。末梢神経系ではグリア細胞のシュワン細胞に発現する。
S100タンパク質群の機能は、細胞内カルシウム濃度を一定に保つバッファーとしての機能以外にも多岐にまたがると考えられており、未解明な部分が多い。

またS100タンパク質は細胞内のシグナル伝達のみならず、細胞外にも分泌される事が知られており、実際に血漿や脳脊髄液からも検出される。
培養細胞系では、細胞外のS100Bは神経細胞の生存にかかわる栄養因子として働くことが提唱されている。

分布:S100タンパク質は、その種類により生体内での局在様式が異なる。
例えばS100A1は平滑筋の細胞質にある一方、100A2は平滑筋の核内に存在する。
S100Pは胎盤の発現が高い。
S100Bは脳での発現が顕著に認められ、中でもグリア細胞の一種であるアストロサイトに選択的に発現する。
S100Bはアストロサイトにより分泌され、細胞外空間や血中に拡散する。
脳損傷および炎症にて、血清中S100B濃度は高くなり、S100Bの血清濃度は神経疾患の一次的な診断材料となる。
血清中S100B濃度は、てんかんおよび統合失調症患者では高くなる。
また、S100B濃度の上昇は、血液脳関門の損傷をも示唆し、診断ツールとしての有用性が広く認められている。

機能:S100タンパク質群は、カルシウムホメオスタシス、タンパク質のリン酸化の調節(例:P53やTauタンパク質のリン酸化の阻害、タンパク質リン酸化酵素活性)、細胞成長、細胞運動性、細胞周期調節、翻訳、細胞分化、細胞生存など、多様な機能をもつことが提唱されている。

また、様々な疾患に関係するとされており、乳がんやメラノーマを含む様々な癌細胞に発現する。
また、S100タンパク質は、炎症マーカーとしても利用される。
S100Bは、神経突起および軸索成長、メラノーマ細胞増殖、プロテインキナーゼC依存的なリン酸化、微小管の重合に関与しているとされている。

また、培養神経細胞を使用した実験では、神経細胞生存に重要であるという報告もある。しかし、S100Bノックアウト動物の神経回路形成には重篤な欠損がないことから、神経栄養因子としての機能は限定的であるという可能性も否めない。
細胞外でのS100Bの標的としては終末糖化産物受容体(RAGE)が知られている。
マウスを使用した実験で、S100Bの分泌は神経活動依存的に起こり、脳波活動に影響をもたらすことが報告されている。

SALL4
SALL4 は、ヒト胎児の肝臓で発現している癌胎児タンパクであり、成人の肝臓ではサイレンシングされているが、肝細胞癌で予後不良な患者のサブグループでは再発現している。
遺伝子発現解析では、SALL4 陽性肝細胞癌では、増殖性遺伝子と転移性遺伝子を過剰発現している前駆細胞様の遺伝子特性の集積がみられた。

機能喪失解析では、SALL4 が細胞生存と発癌に重要な役割を果たしていることが確認された。
in vivo 異種移植モデルで SALL4 とコリプレッサー(補助因子)の相互作用を遮断すると、PTEN(ホスファターゼ・テンシンホモログタンパク)による抑制が開始され、腫瘍形成が阻害された。

SCC(扁平上皮癌関連抗原、squamous cell carucinoma-related antigen)
SCCは扁平上皮癌細胞から抽出された抗原で、腺癌や未分化癌で陽性率は低いが扁平上皮癌では高い陽性率を示す。
血中SCCは子宮頚部、肺、食道、皮膚の扁平上皮癌で高値を示し、扁平上皮癌の診断や治療効果の判定に利用されます。

SIRS(systemic inflammatory response syndrome:
全身性炎症反応症候群)
各種の侵襲によって誘引された全身性の急性炎症反応による症候。
致命的な多臓器不全状態の前段階として、非常に重要な概念である。

SIRSの本質は、侵襲に対応して免疫細胞が血中に放出した大量の炎症性サイトカインによる全身性の急性炎症反応である。
SIRSを誘発しうる侵襲としては、細菌感染のほかに、外傷や手術、出血性ショック、熱傷、膵炎などがある。

SIRSは、Secondary MOFに発展しうるという点で、非常に重要である。
多臓器不全(MOF)は往々にして致命的な転帰をたどることから、SIRSの段階で集中治療を行ない、多臓器不全状態への発展を阻止することが求められる。

なお、SIRSが炎症性サイトカインによって引き起こされるのに対し、抗炎症性サイトカインによって免疫不全状態が引き起される代償性抗炎症性反応症候群(CARS)という概念も登場している。
生体内においては、SIRSとCARSが混合した、MARSと呼ばれる状態であることが多い。


SMC1
SMCタンパク質とは、染色体の高次構造と機能の制御に関わるATPアーゼファミリー、あるいはそれに属するタンパク質の総称。
SMC は、染色体構造維持(Structural Maintenance of Chromosomes)の略。

真核生物の SMC タンパク質は、6つのサブファミリー(SMC1- SMC6)に分類され、常にヘテロ2量体を形成する。
例えば、SMC1とSMC3のペアは姉妹染色分体の接着に関わるコヒーシン複合体のコアサブユニットを構成し、SMC2とSMC4のペアは染色体凝縮に関わるコンデンシン複合体の一部として機能する。
残りの SMC5とSMCはDNA修復と染色体分離に関与する。

STAT3 (signal tranducer and activator of transcription 3)
分子内に、特異的リン酸化チロシン構造を認識するSH2 (src homology 2)ドメインを有し、gp130細胞内領域リン酸化チロシンを特異的に認識し、gp130上に運ばれてくると考えられ、JAKによりチロシンリン酸化される。
チロシンリン酸化されたSTAT3は、自身のSH2ドメインを介してSTAT3二量体(homodimer)あるいはSTAT1との二量体(heterodimer)を形成し、核内へ移行し、特異的DNA配列を認識して結合し、多くの遺伝子の転写を制御していることが知られている。

Streptococcus属(ストレプトコッカス属)
真正細菌の一属。
グラム陽性菌で通性嫌気性または偏性嫌気性の球菌。
乳酸菌の仲間。
一つ一つの球菌が規則的に、直鎖状に配列して増殖します。
ヒトや動物の口腔や腸内に多く住んでいます。

代表的な菌
・S. サリバリウス
・S. ミュータンス(S. mutans) 虫歯菌
・S. ミレリ(S. milleri)

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